La heterogeneidad genética del cáncer

Por: Kevin J. Paez     

Agosto 1, 2020

Una de las razones por las que es tan difícil curar esta enfermedad

Figura 1. Heterogeneidad intertumoral e intratumoral. Tumores que, incluso si afectan al mismo órgano y/o tipo celular en distintos individuos, muestran diferencias genéticas que se traducen a comportamientos biológicos distintos (heterogeneidad intertumoral). Dentro de un tumor, puede ser observado una diversidad clonal (centro: subclone 1, subclone2, subclone 3), cada uno de ellos mostrando distintos patrones de mutación. También ha sido descrito la heterogeneidad intercelular dentro subclones (presuntamente promoviendo la heterogeneidad clonal del tumor), pero esto no es abordado en este trabajo. (Extraído de Burrel et. al., 2015 (ref. 2)).

Cuando los genes dejan de funcionar apropiadamente

Los procesos celulares en organismos como nuestra especie funcionan bajo un estricto control y armonía. En el ADN, una de las moléculas celulares más importantes, están contenidas piezas de información llamadas genes, los cuales tienen las instrucciones exactas para que las funciones de un organismo vivo sean llevadas a cabo. Una de esas funciones (probablemente la más fundamental) es el crecimiento y división celular. Cuando una célula se divide, replica cada uno de sus componentes, incluyendo el ADN. Aunque la replicación del ADN es altamente eficiente, esta no es perfecta dado que puede cometer errores. Recordemos, el ADN es portador de información (en forma de genes) que un organismo vivo necesita. En una célula, los errores de replicación del ADN, y por lo tanto errores en la transmisión de información, pueden conducir a i) su reparación, el mejor escenario si este es exitoso; ii) la muerte celular, el cual también es un buen escenario; iii) la senescencia celular, un estado de inactividad con eventual muerte; o iv) la transformación a células oncogénicas, una forma elegante para referirnos a las células rebeldes que ignoran las restricciones y controles de la proliferación celular. Una condición para que una célula normal se transforme en una oncogénica, es que el error en la replicación del ADN caiga dentro de un gen cuya integridad sea de importancia para mantener los niveles normales de proliferación, y sí, ese es el peor escenario. Factores ambientales como la exposición a la radiación ultravioleta, exposición al humo del cigarro; así como factores hereditarios, pueden incrementar la frecuencia de estos errores y por lo tanto las probabilidades de desarrollar cáncer. Por ejemplo, la exposición al humo del cigarro incrementa el riesgo de adquirir más de 10 tipos de cáncer (entre ellos el cáncer de pulmón y de garganta), y mutaciones en gen BRCA1 o BRCA2, cuya función es reparar el ADN, está implicado en el desarrollo de cáncer de mama hereditario. Sorprendentemente, gran parte de las mutaciones en genes capaces de conducir al cáncer, llamadas mutaciones conductoras, pueden ser atribuidas a los errores de replicación del ADN en células normales (sin influencia de factores hereditarios o ambientales) (1).Así que, un mensaje que podemos tomar a partir de lo mencionado hasta ahora es que, como cierta vez oí mencionar a un científico del cáncer, “cada división celular es también una invitación a la catástrofe”.

La heterogeneidad genética está presente entre tumores de un mismo tipo, y más sorprendente, dentro del tumor.

Para describir la heterogeneidad genética dentro de un tumor (figura 1, centro)(2), imaginemos a una célula (célula fundadora) que ha adquirido una mutación conductora en un gen clave para la regulación del ciclo celular (figura 2, izquierda). Como resultado, esta alteración le permitirá dividirse sin control y a una velocidad mucho mayor en comparación con las células vecinas. Esta célula fundadora se multiplicará y dará origen a otras genéticamente iguales, sus clones, los que compartirán la habilidad de multiplicarse sin control. Por otro lado, organismos multicelulares como nuestra especie tienen la capacidad de, además de eliminar agentes patógenos, reconocer células propias como peligros potenciales si estas violan las leyes que mantienen su integridad. Así que, durante esta etapa, este grupo de células rebeldes se enfrentan a un ambiente hostil con obstáculos y restricciones ejercidas por su hospedero (el sistema inmune y los mecanismos de regulación celular) y a la dificultad de que el azar les brinde una nueva capacidad que le permita burlar al sistema de defensa. Esto podría explicar por qué el cáncer tarda, en la mayoría de casos, muchos años en presentar síntomas y/o ser detectado, y el por qué es más frecuente en personas de edad avanzada (cuando el sistema de defensa y regulación empiezan a flaquear). Volvamos a grupo de células inicial, si una de ellas adquiere una mutación conductora adicional proporcionándole la capacidad de superar las dificultades mencionadas, esta célula destacará entre las otras y su progenie prosperará; a la vez que las clones producidas por la primera célula se reducirán enormemente, y/o morirán de forma progresiva. A medida que estas células se multipliquen y progresen, estas deberán superar nuevos retos que incluso su propio microambiente representa: la falta oxígeno y la escasez de nutrientes (agudizado por los altos requerimientos que supone la alta tasa de proliferación celular). Eventualmente más de una célula será capaz de adaptarse y sobresalir mediante nuevas alteraciones genéticas que le aporten ventajas selectivas sobre las otras, esto permitirá la formación de un tumor con distintos subclones, esto es, poblaciones celulares distintas compitiendo entre ellas, lo cual está representado por los colores en la figura 2. Finalmente, los tratamientos contra el cáncer como la quimioterapia, pueden actuar como una fuerte presión selectiva artificial, que, aunque elimine una gran proporción de células tumorales, también genere resistencia en las otras, o seleccione solo estos subclones mejor adaptados (3). Lo expuesto hasta aquí, subclones de células cancerosas adquiriendo alteraciones genéticas diversas bajo la ley de la supervivencia del más fuerte, explica la heterogeneidad genética dentro de un tumor (4). Y el hecho de que estos clones evolucionen genéticamente de forma poco predecible, explica la heterogeneidad entre tumores al punto de que no existan dos tumores genéticamente iguales (incluso si son del mismo tipo celular, por ejemplo, dos tumores de mama) (5).

Ambos tipos de heterogeneidad dificultan el manejo clínico del cáncer y la efectividad de los tratamientos actualmente disponibles (3). Pero la ciencia está haciendo su parte, desde hace décadas, la investigación científica continúa haciendo remarcables progresos en el entendimiento de biología detrás de estos mecanismos, lo que está permitiendo el desarrollo de estrategias terapéuticas cada vez más eficaces.

Figura 2. Evolución clonal del cáncer. El cáncer progresa mediante la adquisición sucesiva de mutaciones conductoras dando paso a subclones de células genéticamente distintas (representados por colores en esta figura). Las presiones selectivas (representadas como barras horizontales) contribuyen a la evolución del cáncer. MC: mutación conductora. (Adaptado de Nowell 1976 (Ref. 4))

Referencias:

  1. Tomasetti C, Li L, Vogelstein B. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science (80- ) [Internet]. 2017 Mar 24;355(6331):1330–4. Available from: https://science.sciencemag.org/content/355/6331/1330
  2. Burrell RA, McGranahan N, Bartek J, Swanton C. The causes and consequences of genetic heterogeneity in cancer evolution. Nature. 2013;501(7467):338–45.
  3. Lipinski KA, Barber LJ, Davies MN, Ashenden M, Sottoriva A, Gerlinger M. Cancer Evolution and the Limits of Predictability in Precision Cancer Medicine. Trends in Cancer [Internet]. 2016;2(1):49–63. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.trecan.2015.11.003
  4. Nowell PC. The clonal evolution of tumor cell populations. Science (80- ). 1976;194(4260):23–8.
  5. Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW. Cancer genome landscapes. Science (80- ). 2013;340(6127):1546–58.

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